高血压治疗的意义
高血压治疗不仅可减少心血管事件,还可逆转已经形成心血管事件的后果,包括卒中、心衰、冠心病、心血管死亡等。一般认为,为了达到较理想减少不良事件的目的,降压要充分,用药时间要长,特别要保证24小时持续降压。
大型临床研究如IDNT试验的再分析结果显示,对于肾功能减退的2型糖尿病伴高血压患者,当收缩压(SBP)降至120~130mmHg时,肾脏保护作用已达极限;当SBP继续下降而<120mmHg时,则可能因种种原因而导致死亡增加。对卒中患者的最佳降压标准至今尚无明确的临床资料。血压水平非常高的糖尿病患者,血压降幅越大,其心血管(CV)事件发生危险降低越显著。研究结果显示,当血压下降6.0/4.6mmHg时,卒中的相对危险将下降36%,慢性心脏病(CHD)、慢性心力衰竭(CHF)、心血管疾病(CVD)发生率分别下降16%、31%、25%,CV死亡减少33%。
据统计,在慢性肾脏疾病患者中,如果SBP下降4.9 mmHg,则终末期肾病(ESRD)危险降低26%;如果SBP下降4.6mmHg,则ESRD危险降低23%;如果SBP下降1.5mmHg,则ESRD危险降低10%。上述研究结果充分说明降压的益处和重要性。
在测量血压时,24小时动态血压监测(AMBP)显然较诊所血压测量更准确,因此推荐尽量使用。AMBP不仅能更好地反映真实的血压情况,还能观察24小时内血压变化,从而有助于判定是否仍存在血压清晨勺型状态。我们知道,黎明前多种神经体液因子可因多种原因而被激活,包括交感神经、肾上腺皮质激素等,此时患者的体液容量相对浓缩,相关的凝血因子浓度大幅升高,这些都是卒中、心梗、猝死等的重要促发因素。
替米沙坦(美卡素)是一种半衰期长的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。研究结果显示,无论男性或女性,年龄>65岁或<65岁的高血压患者,血压控制均获满意结果(采用AMBP)。
左室肥厚(LVH)是高血压导致心室重构的早期表现,如不加以控制,将引发心衰、心梗及严重的心律不齐。严格控制血压可延缓及减轻LVH。β受体阻滞剂卡维地洛可阻断交感肾上腺能活性,减轻LVH。而在一组对比替米沙坦(36例)与卡维地洛(34例)的试验结果显示,2年后两组血压下降程度相似,但左室质量指数(LVMI)在替米沙坦组显著大于卡维地洛组。
高血压治疗效果不理想的原因
ARB在高血压治疗中的地位
近年来,AT1受体拮抗剂已得到临床的广泛应用。该类药物的降压效果好、不良反应少,除降压作用外,还可纠正因AT1受体受刺激而诱发的许多不良反应,包括血管结构重构、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、LVH、蛋白尿、肾小管间质纤维化及胰岛素、脂质代谢异常等。
正在全球43个国家进行的PROFESS试验(替米沙坦对卒中的影响研究)将为我们提供崭新的证据。依那普利早已被证实对糖尿病肾病有益。DETAIL试验(替米沙坦与依那普利对比)表明,替米沙坦的疗效完全与依那普利相等,而且其不良反应少,死亡率低,该研究结果更加肯定了ARB在高血压治疗中的地位。
ARB治疗高血压时,新发2型糖尿病发病率降低,这一现象在VALUE、LIFE、CHARM及SCOPE试验中均获得证实。虽然ACEI或ARB可以通过多种机制来影响胰岛素代谢,包括促进胰岛素信号传递,减少氧化应激,增加组织血流,降低交感神经活性,促进脂肪合成,促进钾代谢平衡,改善胰腺功能及增加缓激肽及NO活性等。但实际上,仅通过这些机制来影响胰岛素代谢十分有限,往往还需同许多特殊降糖药物联用才能达到控制糖尿病的目的。有趣的是,替米沙坦拥有这种阻断血管紧张素受体以外的特殊改善糖代谢作用,即激活过氧化物酶增殖物活化受体-γ(PPAR-γ)作用。既往的研究已经证实,替米沙坦可以选择性刺激PPAR-γ基因而使其明显活化,从而促进胰岛素敏感性增强,进而改善糖代谢。更令人鼓舞的是,上述反应是在常规剂量下实现的,而其他ARB的这种作用则比较小,而且需要在超出通常用药剂量数百倍以上才可达到。此外,与真正PPAR-γ激动剂不同,替米沙坦并不增加体重,也不导致水肿。上述结果在人类试验中也已获证实,因此可认为它既是ARB,又不仅仅是ARB,是极有临床价值的药物。
心肾治疗中的相互关系
随着对肾损伤新指标的认识及评断功能计算方法的进步,肾病发病率的概念已发生很大变化。对一般人群的普查结果显示,有肾功能障碍证据者出现肾小球滤过率(GFR)下降的比例为6%~17%,出现白蛋白尿为5%~7%,以贫血为特征者达6%~10%。据此推测,我国共有约1亿人口患不同程度的慢性肾疾病(CKD)。虽然近代生物医学技术发展迅速,已使肾脏替代疗法(人工肾)相当完美,但CKD患者的平均生存期却不足5年,该预后结果甚至逊于肺癌,其中真正的死因并非肾衰,而是CVD。因此有人提出,治疗肾功能不全不仅要针对肾脏本身,同时还要防治CVD。
GFR下降程度与CVD的危险性相关。据对8141名普通人进行的9年随访研究结果显示,将GFR下降程度分为轻、中、重三等,轻度下降者中有0.6%死亡,中等者有2.1%死亡,重者在第5年超过5%已死亡。另有研究者对8003例高血压伴肾功能减退者的死亡率进行分析。结果显示,肌酐水平为2.50mg/dl以上、2.0~2.49mg/dl、1.20~1.49mg/dl及小于1.20mg/dl者的5年死亡率分别为51%、34%、10%和7%。由此可见,肾功能状况对高血压患者的生存情况有重要影响。
高血压疗效不佳的主要原因包括:因知晓率低而未能接受及时治疗,对降压要求了解不足,以及未能选择最适合的药物来接受合理治疗等。此外,高血压患者除血压过高外,往往还伴有多种代谢紊乱症,这些紊乱并非对任何药物的反应都是一致的。实际上,在各种特殊器官损害机制中,除许多共同机制外,特殊器官可能还有自己独特的损害机制,从而导致不同药物在同样降压的前提下,效果不同。例如在对比β受体阻滞剂对卒中影响(ASCOT试验)的研究中,β受体阻滞剂不如其他降压药的作用好(RR=1.2);而对比血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与其他降压药的疗效研究(PROFESS试验)结果则显示,ACEI更优(RR=0.72);有关ARB与钙通道阻滞剂(CCB)治疗糖尿病肾病及心梗疗效的研究显示,ARB优于CCB。
